在近日召開的第五屆中國臨床試驗機構大會上，大會主席、中國醫學科學院腫瘤醫院副院長李寧係統性回顧了我國藥物臨床試驗近10年的發展曆程，並圍繞“第一性原則”提出了臨床試驗機構如何助力我國從醫藥大國走向醫藥強國的發展建議。
他指出，自2015年至今，國內藥物臨床試驗數量和機構數量均呈現出快速增長態勢，此外，我國藥物研發完成了從仿製藥到創新藥的轉變，全麵融入醫藥創新的全球化發展格局。在此背景下，我國更加需要不斷提升臨床試驗質量，以“第一性原則”指導臨床試驗實踐工作，打造具有全球競爭力的創新生態。
本報記者 吳剛
邁入全球舞台
數據顯示，2015年至今，國內臨床試驗數量增長400%，研究機構數量增長260%，這一增速遠超全球平均水平。李寧用“十年間從百廢待興到走進全球舞台，醜小鴨瞬間變成白天鵝”來形容中國臨床試驗的蛻變。與此同時，2017年6月19日，我國藥監部門（當時為國家食品藥品監督管理總局）正式加入ICH（國際人用藥品注冊技術協調會），承諾以國際化標準進行藥物研發，這標誌著中國臨床試驗正式接入國際標準。
談起中國藥物臨床試驗飛速發展的起點，李寧表示，這正是2015年7月22日國家食品藥品監督管理總局發布的《關於開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》，國家食品藥品監督管理總局組織對已申報生產或進口的待審藥品開展臨床試驗數據核查工作。“這就是在藥物臨床試驗界常說的‘7·22’事件。”李寧說。
據了解，該公告直指當時藥物臨床試驗開展過程中比較嚴重的數據虛假問題，要求1622個臨床試驗項目開展自查，發現問題立即主動撤回。如果藥物臨床試驗機構在規定時間內沒有提交報告或撤回，國家食品藥品監督管理總局將進行飛行檢查，一旦查出問題，將3年內不受理其申請，並吊銷其項目開展資格。
據統計，此次藥物臨床試驗自查涉及1622個品種。其中，申請人提交自查資料的注冊申請為1094個，占67%；主動撤回的注冊申請317個，占20%；申請減免臨床試驗等不需要提交的注冊申請193個，占12%。截至2015年年底，申請人主動撤回藥品注冊申請達1009個，涉及藥品企業數百家。最終，撤回和不予批準的總數為1277個，占應當核查的比重為89.4%。
“‘7·22’事件的慘痛教訓，為藥物臨床試驗機構敲響了警鍾，直接推動了中國臨床試驗的規範化進程。”李寧提到，自“7·22”事件後，國家出台了一係列政策，要求臨床試驗的開展要追求科學質量並達到國際標準，主動的質量促進、基於風險的質量管理理念以及質量管理體係的方法和工具開始得到普遍接受並被廣泛應用，促使我國臨床試驗質量得到快速提升。此後，跨國藥企也紛紛加大在華研發投入力度，我國國際多中心臨床試驗參與的比例顯著提升，中國已成為全球第二大臨床試驗市場。
質量不是口號
李寧坦言，數量擴張僅是第一步，高速發展之下，臨床試驗的核心矛盾逐漸浮出水麵。“我們的法規、監管和研發水平雖已與國際接軌，但臨床試驗的模式、方法對於國內而言還是新的領域，會出現很多新問題。”李寧介紹，在全球範圍內，臨床試驗核查“零缺陷”的案例是罕見的，我國也一樣，每家機構都有零星問題，比如合並用藥記錄不規範、方案執行存在偏差等。
2019年7月《柳葉刀》發表的一篇論文指出，在美國批準上市的腫瘤臨床試驗中，近50%的研究結果會因為個位數試驗患者治療效果的改變而改變，結論會因此從有效變為無效。“證據的脆弱性要求我們必須重視每一個數據的產生，包括每一位患者、每一次訪視、每一個數字。”李寧說。
高質量證據源於設計，重在執行，終於報告。李寧介紹，在某國際Ⅲ期肝癌藥物臨床試驗中，試驗組與對照組生存期僅相差1個月，卻因方案設計忽視了人種差異，最終難以獲得國際認可。更為嚴峻的是執行漏洞：抽血護士未經授權、原始記錄缺失、熱敏紙字跡消失……該類問題屢見不鮮。“若監管機構未強製要求，這類信息可能永遠被隱藏。僅兩名患者的脫落就可能讓某項檢測的陽性結果轉為陰性，而這種風險在臨床試驗中往往被低估。”李寧表示，質量不是口號，而是每個環節的精密協作。
堅守“第一性原則”
麵對挑戰，李寧提出堅守臨床試驗“第一性原則”，即一切行動以產生高質量證據為根本目標。
李寧介紹，“第一性原則”又叫首要原則，是一種思維模式，要求從最基本的原理出發，通過邏輯推理找出問題的本質和解決方案，而不是依賴類比或經驗。他說：“學習‘第一性原則’可以幫助我們突破傳統的思維框架，避免受到既有形式或假設的限製，從而產出更有效和創新的解決方案。”具體到藥物臨床試驗，李寧說：“臨床試驗的核心是產生高質量的證據，而非數據本身。這是職責，也是使命。一旦失去了它，臨床試驗就失去了意義和價值。”
對於如何產生高質量證據，李寧從三個維度給出具體建議：
一是各機構專業化分工，從大而全轉變為精而專。目前，全國藥物臨床試驗機構數量已超1700家，但尚未實現學科化，且同質化明顯，而專業化分工是破解同質化低水平競爭的關鍵。各機構應根據醫院特色專科和自身優勢聚焦特定領域。例如，有的機構可以專注於早期概念驗證，有的可以專注於生物等效性研究，有的可以專注於吸入藥物研究，有的可以專注於長期用藥研究。“機構不應盲目承接所有品類藥物臨床試驗，以數量作為唯一的評價維度。”李寧說。
二是堅守質量文化，研究做出來的是數據，不經過質量體係的保證和檢查則不能成為證據。李寧直言：“臨床試驗數據質量的提升不能僅依賴自覺，還需要依靠嚴格的核查。”他建議機構建立常態化內審機製，並主動邀請第三方核查。李寧以其所在的機構舉例說：“在外部核查時發現，機構內因為人員輪崗流動造成同一人前後授權之間存在破盲風險，因而識別出了被忽視的係統性問題，這正是外部核查機製倒逼著我們不斷完善流程。”
三是參與國際對話，打破偏見，輸出中國標準。李寧提到，很多國際專家來中國交流，都驚訝於這幾年我國臨床研究能力發生的巨大變化。“士別三日，當刮目相看。未來，必須繼續加強國際交流，讓全球看到我國臨床研究能力的提高。”他透露，中國正推動臨床試驗數據互認，並參與ICH-E6（R3）指南的修訂，力爭在國際標準中融入“中國經驗”。
展望未來，李寧將中國臨床試驗的使命定義為“從追隨者變為規則製定者”。他以航天工程類比說：“火箭升空依賴‘第一性原則’，即達到脫離地心引力的速度。臨床試驗亦然，唯有錨定產生高質量證據這一核心，才能在全球賽道實現領跑。”但他也提醒，領跑者需要承擔更大責任。“未來十年，我們不僅要解決‘有沒有’的問題，更要回答‘好不好’。未來，如何在速度與質量、規模與專業、本土化與全球化之間找到平衡，將決定中國能否從製藥大國邁向製藥強國。”李寧說。